Info test: KRAS1

Detectia mutatiilor in codonii 12 si 13 ai  genei K-RAS

1. Ce este gena K-RAS

Gena K-RAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) este omologul celular uman al oncogenei virusului Kirsten al sarcomului sobolanului; face parte din familia RAS de proto-oncogene care include si doua alte gene: H-RAS si N-RAS. Toate genele RAS au o structura intron-exon similara, iar proteinele codificate sunt GTP-aze (proteine G care leaga GDP/GTP si actioneaza ca transductori ai semnalului intracelular) cu rol important in procesele de proliferare, diferentiere si apoptoza celulara.

2. Ce presupune prezenţa mutaţiilor

Modificarea unui singur aminoacid din proteina rezultata in urma substitutiei unei singure nucleotide din secventa codificatoare a genei duce la aparitia unei proteine transformate, implicata in diverse tipuri de cancere: adenocarcinom pulmonar, carcinoma ductal pancreatic, carcinom colorectal. Mutatiile somatice ale oncogenei  K-RAS sunt intalnite cu o rata mare in leucemii, cancer de colon, plaman, pancreas.

Prezenta mutatiei K-RAS reprezinta un factor de predictie privind terapia. Pacientii pozitivi pentru mutatii in gena K-RAS au un raspuns slab la tratamentul cu panitumumab (Vectibix) si cetuximab (Erbitux), in cancerul colorectal. Cea mai buna metoda de a aprecia daca un pacient va raspunde sau nu la tratamentul cu inhibitori de EGFR (Epidermal Growth Factor) este testarea pentru prezenta mutatilor care apar in gena K-RAS

3. Date statistice

Mutatiile in gena KRAS au fost identificate in 40% din carcinoamele colorectale non-ereditare (90% din totalul carcinoamelor colorectale). Studiile efectuate pe pacientii proveniti din familii cu cancer colorectal non-polipozic ereditar au demonstrat ca mutatiile genei K-RAS constituie in majoritatea cazurilor un eveniment precoce in dezvoltarea si progresia cancerelor colorectale. Unele studii au demonstrat ca identificarea mutatiilor la nivelul genei K-RAS constituie un factor important de prognostic.  Astfel, mutatiile in gena K-RAS sunt asociate cu stadiu mai avansat al bolii, cu un potential metastatic crescut si cu un prognostic scazut. Pana in prezent au fost comunicate peste 3000 de mutatii punctiforme la nivelul genei K-RAS in cancerul colorectal.

4. Date clinice

Identificarea mutatiilor la nivelul genei K-RAS are un impact important asupra deciziilor terapeutice la pacientii cu cancer colorectal. Luand in considerare importanta impactul acestui status (prezenta mutatiilor) in calea de semnalizare mediata de receptorul EGFR, au fost dezvoltate medicamente care interfera cu domeniile functionale ale receptorului. Sunt descrise astfel doua clase de antagonisti EGFR: anticorpi monoclonali anti-EGFR, care se leaga de domeniul extracelular EGFR si intra in competitie cu liganzii naturali blocand activarea receptorului si molecule mici de inhibitori ai tirozin kinazei EGFR, care intra in competitie cu ATP-pentru legarea domeniului catalitic intracelular al tirozin kinazei.

Literatura de specialitate furnizeaza informatii conform carora mutatiile in gena K-RAS confera rezistenta fata de anticorpii monoclonali anti-EGFR. Mutatiile sunt asociate cu raspuns slab la terapie deoarece acestea activeaza constitutiv o cale de semnalizare (RAS/MAPK), care interactioneaza in aval cu membrii ai caii de semnalizare mediate de receptorul EGFR, iar terapia anti-EGFR care impiedica legarea ligandului la EGFR nu isi poate exercita efectul inhibitor asupra proliferarii celulare.  

5. Proba de laborator

Proba: tesut biopsic inclus in parafina. Selectia probelor de tesut se va face tinand cont de faptul ca procentul celulelor tumorale existente in acel fragment trebuie sa fie de peste 70%.