Info test: Fragil X (FRAXA 1)

Detectia anomaliilor genetice in sindromul Fragil X (FRAXA 1)

1. Ce este  sindromul X fragil si situsul FRAXA

Sindromul X fragil (sau Martin–Bell) este cea mai frecventa cauza de retard mintal ereditar si principala forma genetica de autism. Pe braţul lung al cromozomului X la nivelul benzii q27.3 se gaseste gena FMR1 (Fragil Mental Retardation 1).  In mod normal, în regiunea 5’ netranslată, promotoare, a genei FMR1, exista o secventă de maxim 44 repetari CGG; repetarea de un numar mai mare de 200 de ori a acestei trinucleotide determina un grad de metilare a porţiunii respective de ADN. Aceasta produce un aspect particular al cromozomului X, cu o mica „ruptura” la capatul bratului lung (de aici denumirea de cromozom X fragil). Din punct de vedere fenotipic, aceasta mutatie are doua exprimari clinice: sindromul X fragil si autismul, de aici si denumirea situsului fragil de pe cromozomul X, FRAXA (Fragile X and Autism).

2. Ce presupune prezenţa mutaţiei genei FMR1 de pe cromozomul X

Sindromul X fragil este datorat expansiunii secvenţei trinucleotidice CGG pe cromozomul X, determinand blocarea expresiei proteinei codificate de gena FMR1, si consecutiv impiedicarea dezvoltării normale a sistemului nervos. In funcţie de numarul repetiţiilor CGG există 4 statusuri ale situsului FRAXA:

Normal: 5-44 repetiţii CGG,

Intermediar (“zona gri”): 45-55 repetiţii CGG, cu un posibil risc de a deveni alele premutante în generaţiile următoare,

Premutaţia:  56-200 repetiţii CGG,

Mutaţia completă: >200 repetiţii CGG.

 

3. Date statistice

 Prevalenta mutatiei la nivelul situsului FRAXA, in populatia umana generala este de aproximativ 1 la 4000-9000 la bărbaţi şi de 1 la 7000 -15000 la femei.

 

4. Date clinice

Mutatiile complete la barbati determina triada: dismorfie faciala, macroorhidism si retard mintal moderat. La femei cu mutatii complete afectarea cognitiva este mai putin importanta decat la barbati dar premutatiile determina menopauza precoce (sub 40 de ani) la ~40% dintre ele, fata de 1% in populatia generala si unele modificari hormonale (FSH crescut, hormon anti-mullerian scazut). Unele dintre femeile cu premutatii si pana la o treime din barbatii cu premutatii pot prezenta un sindrom de neurodegenerare progresiva cu ataxie cerebeloasa si tremor intentional cu debult intre 50 si 60 de ani.

5. Proba de laborator

Proba:  sânge total recoltat in vacutainer cu anticoagulant EDTA (minim 2mL).

6. Testul evidentiaza
  • Alele normale: 5-44 repetitii CGG →  fragment de PCR <353 bp

  • Alele intermediare (zona gri): 45-55 repetitii CGG → fragment de PCR 353-386 bp

  • Alele premutate: 56-200 repetitii CGG → fragment de PCR 386-821 bp

  • Mutatie totala: > 200 repetitii CGG → nici un produs PCR