Info test: Alzheimer

Detectia alelelor ε2 si ε4 ale genei Apo E (ε4 asociata cu boala Alzheimer)

1. Ce este un polimorfism al genei ApoE

Gena APOE este localizată pe braţul lung al cromozomului 19 în poziţia 13.2 si este  formată din patru exoni şi trei introni, în total 3597 de perechi de baze. Gena APOE este o gena polimorfă cu trei alele  diferite (ε2, ε3, ε4) dintre care  ApoE-ε3 este normală, iar ApoE-ε2 şi ApoE-ε4 sunt disfuncţionale. Aceste alele codifică pentru trei izoforme majore ale proteinei ApoE, care diferă între ele numai prin substituţii de doi aminoacizi în poziţiile 112 şi 158. Izoforma E2 are două resturi de Cys în poziţiile 112 şi 158 în regiunea receptorilor de legare a ApoE. Cea mai frecventă izoformă E3, denumită şi wild-type sau sălbatică, are un rest de cisteină în poziţia 112 şi un rest de arginină în poziţia 158.  Izoforma E4 are două resturi de Arg în ambele poziţii, 112 şi 158.

 

2. Ce presupune prezenţa polimorfismelor genei APO E

Genotipul APOE influenţează captarea lipoproteinelor de către celulele hepatice precum şi catabolismul chilomicromilor, particulelor VLDL şi HDL. ApoE este o genă ţintă a receptorului X din ficat, un membru al receptorului nuclear, care joacă un rol important în reglarea metabolismului colesterolului, acizilor graşi şi în homeostazia glucozei.

Alela ε3 reprezintă varianta asociată cu un metabolism lipidic „normal”.  

Alela ε4 este asociată cu creşteri ale LDL-colesterolului, cu boli coronariene în special la persoanele de sex masculine.

Alela ε2 este asociată cu scăderea nivelului de LDL-colesterol.

Prezenţa alelelor ε2 şi ε4 determină concentraţii ridicate ale trigliceridelor plasmatice. Aceste modificări se datorează efectelor opuse pe care variantele E2 şi E4 le exercită în general asupra lipidelor plasmatice:

  • varianta E2 este asociată cu o formare de chilomicroni şi VLDL mai puţin eficientă; transferul din sânge către ficat este mai scăzut, ceea ce duce la un clearance încetinit al grăsimilor alimentare; determină o conversie redusă a lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL, adică resturi de VLDL) în LDL-colesterol, ducând la scăderea colesterolului total şi la creşterea trigliceridelor; se leagă preferenţial de HDL-colesterol; prezintă o afinitate semnificativ scăzută faţă de receptorii de lipoproteine.
  • varianta E4 limitează legarea de HDL-colesterol; se leagă preferenţial de VLDL-colesterol; împiedică  procesul normal de clearance al colesterolului; asigură conversia rapidă a IDLîn LDL; efect general: creşterea colesterolului total, LDL-colesterolului şi trigliceridelor.
3. Date statistice

Frecvenţa alelelor ε2, ε3 şi ε4 pentru majoritatea populaţiei caucaziene variază după cum urmează: ε2 = 8 – 12%, ε3 = 74 – 78%, ε4 = 14 – 15%.

E3 se găseşte în aproximativ 64% din populaţie. Acesta este considerat genotip Apo E "neutru".

E4 a fost implicat în ateroscleroză şi în boala Alzheimer, cu afectarea funcţiei cognitive. Varianta E4 este cel mai cunoscut factor de risc genetic pentru debutul precoce al bolii Alzheimer (AD) într-o varietate de grupuri etnice. Caucazienii şi japonezii purtători a două alele E4 au de 10 -30 de ori mai mare riscul de apariţie a AD la vârsta de 75 de ani, comparativ cu cei care nu au nici o alele E4. 

În timp ce mecanismul exact prin care E4 produce aceste efecte dramatice rămâne să fie pe deplin elucidat, au fost prezentate dovezi care sugerează o interacţiune cu amiloidul (agregat de proteine insolubile). Boala Alzheimer este caracterizată prin construirea de agregate de peptide beta-amiloid. Beta-amiloidul este o peptidă ce rezultă dintr-o proteină precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP), inserată pe membrana celulară. În cazul unei persoane sănătoase, aceste fragmente de proteine sunt degradate si eliminate; în boala Alzheimer ele se acumulează în special la terminatiile presinaptice ale neuronilor, formând plăci insolubile si împiedicând astfel transmiterea influxului nervos de la un neuron la altul. Beta-amiloidul, în formă oligomerică insolubilă, este citotoxic si alterează homeostazia ionilor de calciu, inducând astfel procesul de apoptoză (moarte celulară programată). Este de notat că ApoE4, factorul genetic de risc major pentru aparitia bolii Alzheimer familiale, favorizează productia în exces de beta-amiloid, înainte de aparitia primelor simptome de boală. Blocarea productiei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetărilor privind o terapie patogenică a bolii.

Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de dementă la persoanele în vârstă si reprezintă jumătate din totalitatea cazurilor de dementă. Pentru tările europene se estimează că la persoanele în vârstă de 65 de ani frecventa bolii Alzheimer este de cca. 2-3%, la vârsta de 70 de ani 3%, la 75 de ani 6%, iar peste 85 de ani 25-40%. Într-un studiu recent denumit "PAQUID" efectuat în Franta, s-a constatat că 17,8% din persoanele trecute de 75 de ani sunt atinse de boala Alzheimer sau de o formă înrudită de dementă. Potrivit statisticilor din România, incidenta tulburărilor mintale a crescut de la 605,2 persoane/100.000 de locuitori în 1975, la 883,3 persoane / 100.000 de locuitori în 1993, fără a avea date asupra cazurilor de dementă.

În cazul unui debut precoce, înainte de vârsta de 65 de ani - ca în cazul princeps al lui Alzheimer - se foloseste termenul de "dementă presenilă"; cazurile apărute tardiv, la persoane în vârstă de peste 70 de ani, corespund notiunii mai vechi de "dementă senilă".

4. Date clinice 

Genotipul homozigot ε2/ε2 este asociat cu o tulburare genetică numită hiperlipoproteinemie de tip III (dislipidemie familială) caracterizată prin nivele crescute de colesterol 

în sânge, trigliceride, şi molecule numite beta-lipoproteine cu densitate foarte mică (beta-VLDL), care transportă colesterolul şi lipoproteinele în fluxul sanguin. O acumulare de colesterol şi trigliceride poate duce la formarea de excrescenţe mici, numite xantoame, îngălbenirea pielii şi dezvoltarea aterosclerozei.  

Debutul afecţiunii este, în general, la maturitate, dar variază de la adolescenţi până la persoane în vârstă. Inainte de a dezvolta boli vasculare pacienţii nu prezintă, de obicei, nici un simptom, majoritatea fiind diagnosticaţi cu hiperlipoproteinemie de tip III în urma controlului de rutină, unde se observă modificări ale nivelului plasmatic de colesterol şi trigliceride. Manifestările clinice includ angina pectorală şi infarctul miocardic.

Persoanele cu o combinaţie ε2/ε2 pot digera lent grăsimile alimentare acest lucru reprezentand  un mare risc pentru bolile vasculare precoce şi hiperlipoproteinemie de tip III. Deşi 94,4% dintre pacienţi sunt ε2/ε2, doar ~ 2% din ei manifestă boala; în consecinta alţi factori genetici si de mediu pot fi implicaţi. 

Genotipul homozigot ε4/ε4  este asociat cu o tulburare genetică numita Boala Alzheimer. Pacienţii homozigoţi ε4/ε4 dezvolta boala la o varstă mai mică faţă de heterozigoţi. Alela ApoE ε4 nu este un factor determinant al bolii Alzheimer, deşi 40-65% din pacienţi au cel puţin o copie a alelei ε4, cel puţin o treime din pacienţii sunt ApoE ε4 negativi, iar unii homozigoţi ApoE ε4 nu dezvolta niciodată boala. Cu toate acestea cele două alele ε4 au cu până la 20 de ori mai mare riscul de apariţie al bolii Alzheimer. Genotipul ApoE ε3/ε4 are un risc crescut, deşi nu la fel ca homozigoţii pentru ApoE ε4. 

Genotipul ApoE ε3/ε3 este considerat cu risc normal pentru boala Alzheimer, iar genotipul ApoE ε2/ε3 este considerat cu risc scăzut pentru boala Alzheimer. Pacienţi purtători atât ai unei copii a alelei 2 cât şi ai unei copii a alelei 4, ApoE ε2/ε4, prezintă un risc normal similar genotipului ApoE ε3/ε3. 

Variantele genei APOE au fost studiate şi ca un factor de risc potenţial pentru degenerescenţa maculară legată de vârstă, o boală a ochiului, cauza principala a pierderii vederii la persoanele în vârstă din întreaga lume. Unele studii au sugerat ca având cel puţin o copie a alelei APOE ε4, aceasta poate contribui la protejarea împotriva bolii sau întârzie debutul pierderii vederii, în timp ce având cel puţin o copie a alelei APOE ε2, aceasta poate creşte riscul de boală sau poate provoca debutul simptomelor mult mai devreme.

 5. Proba de laborator 

Proba:  sânge total recoltat in vacutainer cu EDTA (anticoagulant).